针对内皮 XOR 的马凡氏综合征主动脉瘤新疗法的潜力。

针对内皮 XOR 的马凡氏综合征主动脉瘤新疗法的潜力。

（文章来自于日本东京大学医院）

公告要点

• 我们发现，马凡氏综合征患者和模型小鼠的主动脉内皮细胞中，一种名为黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的氧化还原酶被激活。
• 当给模型小鼠施用XOR抑制剂非布索坦（商品名：Feburic®）时，主动脉瘤的进展受到抑制。
• 希望这将为马凡氏综合征患者的主动脉瘤找到新的治疗方法。

研究摘要

马凡氏综合征是一种遗传性、无法治愈的疾病，该病由基因异常引起结缔组织异常，从而导致身体所有器官受损。主动脉根部呈梨形，患者在年轻时发生主动脉瘤破裂（注1）或主动脉夹层，导致猝死。早期干预治疗主动脉瘤非常重要，但目前还没有药物能够可靠地抑制其扩张，需要新的治疗方法。

东京大学附属医院循环器内科助理教授八木宏树、讲师赤泽宏司以及东京大学研究生院医学研究科先端循环器内科项目教授小室一成等组成的研究小组，利用马凡氏综合征小鼠模型及患者的主动脉组织，在世界上首次证实，针对主动脉血管内皮细胞（注2）中存在的酶黄嘌呤氧化还原酶（XOR）（注3）（XOR抑制剂：非布索坦（商品名：Feburic®））的治疗可以抑制主动脉根部扩张。利用现有药物可以进行药物重新定位（注4），预计未来将改善全国马凡氏综合征患者的生活质量和预后。

该项研究成果于日本时间1月30日发表在美国科学期刊《动脉硬化症血栓形成生物学》（Arterioscler Thromb Vasc Biol）上。

研究内容

1.研究背景

马凡氏综合征是一种难治性常染色体显性遗传病（注6），其中编码原纤维蛋白1（注5）的FBN1异常，引起全身结缔组织的结构和功能改变，从而损害全身多个器官，包括主动脉（主动脉根部梨形扩大：主动脉环扩张）、骨骼、眼睛、肺和皮肤。主动脉瓣环扩张进展导致的主动脉瘤破裂、主动脉夹层可造成青年人猝死，因此早期服用血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂（注7）或β受体阻滞剂（注8）抑制主动脉根部扩张是目前临床指南推荐的最科学有效的治疗方法。然而，有些情况下主动脉根部扩张无法完全抑制，无法避免手术，因此迫切需要开发新的治疗药物。

2.研究结果

研究小组使用Fbn1 ^C1041G/+小鼠（MFS 小鼠模型）和 MFS 患者的主动脉组织开发了一种抑制主动脉瘤进展的治疗方法。首先，研究小组发现模型小鼠和患者的胸主动脉各层氧化应激均增加。我们重点研究了一种名为XOR的氧化还原酶作为其发育起源，并证实XOR的表达和活性在模型小鼠和患者的胸主动脉内皮细胞中显著增加。为了评估 XOR 在马凡氏综合征主动脉瘤形成中的作用，我们创建了一种小鼠模型，其中血管内皮细胞中的 XOR 表达被特异性消除，并发现主动脉瘤形成受到显著抑制。此外，当在模型小鼠的饮用水中加入低剂量（1mg/kg/天）和高剂量（5mg/kg/天）现有的降尿酸药物XOR抑制剂（非布索坦）时，两种情况下胸主动脉的直径都受到显著抑制。重要的是，这些剂量低于人类临床相关最大剂量。在这些小鼠缩小的主动脉中，不仅主动脉的组织病理学变化（弹性蛋白分解和纤维化）得到改善，而且主动脉周围的巨噬细胞等炎症细胞的浸润以及Egr-1、磷酸化p38 MAPK和磷酸化FAK等机械应力（注10）反应因子的表达也减少，TGF-β信号下游的细胞内信号传导系统也降低。最后，为了阐明模型小鼠和患者主动脉内皮细胞中 XOR 表达增加的机制，培养了原代人主动脉内皮细胞并对其进行机械拉伸刺激。研究发现，XOR 表达通过机械应力反应因子磷酸化 FAK/磷酸化 p38 MAPK/Egr-1 增加。这些结果表明，在马凡氏综合征的主动脉中，FBN1突变会引发主动脉内皮细胞异常的机械应激反应，并且同一区域XOR的表达和活性增加会导致氧化应激物质扩散到所有层，包括内膜和中层，导致主动脉瘤的进展。

3. 未来展望

非布索坦于2011年获得日本、美国、加拿大和欧洲国家等70个国家的监管部门批准，用于治疗高尿酸血症患者。它是一种口服药物，已经用于治疗许多痛风、高尿酸血症以及癌症化疗相关的高尿酸血症患者，并且能够针对此类疾病中的主动脉瘤进行药物重新定位。为了解决上述标准治疗存在的问题，我们计划开展一项特定的临床研究，探索在ARB或β受体阻滞剂中添加现有的降尿酸药物XOR抑制剂（非布索坦）可以在多大程度上抑制马凡氏综合征患者主动脉根部扩张的进展。该病发病率较高，每10,000人中约有2-3人，全国约有20,000名患者。它是一种可导致年轻人猝死的指定难治性疾病。根据本临床研究的结果，有望避免手术治疗，改善患者的生活质量和预后，可能具有重大的社会意义。

图：研究结果总结
在马凡氏综合征患者的主动脉中，FBN1突变引发主动脉内皮细胞机械应激反应异常，XOR衍生的氧化应激物质扩散至内膜、中膜等各层。主动脉扩张可受 XOR 抑制剂或特异性消除内皮 XOR 的抑制。