软组织肿瘤药物治疗现状，以及新型分子靶向治疗的发展和免疫检查点抑制剂适应症的扩大.

      软组织肿瘤　是罕见的癌症，可发生在多种部位，且组织类型多样。近年来，人们致力于开发新的分子靶向治疗方法，扩大免疫检查点抑制剂（ICI）的适用范围，既基于特定的组织类型，也跨器官，全面的癌症基因组分析（CGP）测试的重要性也日益增加。此外，虽然蒽环类药物（如阿霉素）作为不可切除病例的一线治疗具有强大的地位，但关于如何使用自2010年代以来数量增加的药物作为二线治疗及以后的治疗选择，以及如何对可切除病例实施围手术期药物治疗，仍存在争议。

　2025年2月21日至22日，在札幌市北区举办的“第8届日本肉瘤治疗研究会学术会议”的教育讲座“骨与软组织肿瘤的药物治疗”上，东北大学医学院医学部内科病理学（临床肿瘤学）系高桥正信副教授介绍了软组织肿瘤药物治疗的现状及展望。

有条件建议进行围手术期辅助化疗。若进行，建议采用蒽环类药物和异环磷酰胺联合治疗。

　《Minds软组织肿瘤临床实践指南2020第三修订版》（以下简称《软组织肿瘤指南》）在临床问题12中有条件推荐对可切除的高级别软组织肿瘤进行围手术期辅助治疗（推荐级别2，同意率100%，证据强度B）。　Takahashi 表示，这一研究的主要依据是 EORTC 62931 试验，这是一项针对软组织肿瘤的 3 期试验，无论肿瘤位置和大小。在本次试验中，351 名患有 II-III 级可切除软组织肿瘤的患者被随机分配（1:1）接受术后阿霉素 75 mg/m2^和异环磷酰胺5 mg/m2^每3 周治疗 5 个周期或不治疗。研究结果显示，术后阿霉素和异环磷酰胺联合治疗与未治疗相比，在无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面未表现出统计学上显著差异。随后与一项试验 (EORTC 62771) 进行的汇总分析也评估了高级别软组织肿瘤的辅助治疗，结果显示使用阿霉素和异环磷酰胺有改善无复发生存期 (RFS) 的趋势，但 OS 的结果没有变化。　另一方面，针对特定肿瘤病症的临床试验已经证明了围手术期化疗的有效性。 ISG-STS1001研究是一项国际性3期临床试验，在4个国家的32个机构对287名软组织肿瘤患者进行，其标准如下：（1）年龄18岁以上；（2）高级别肿瘤；（3）四肢或躯干肿瘤；（4）肿瘤直径5厘米或更大；（5）肿瘤位于身体深部。该研究比较了接受针对组织类型（高级别粘液样脂肪肉瘤 [MLPS]：曲贝替定，平滑肌肉瘤：吉西他滨+达卡巴嗪，未分化多形性肉瘤：吉西他滨 +多西他赛，滑膜肉瘤：高剂量异环磷酰胺，恶性周围神经鞘瘤：依托泊苷+ 异环磷酰胺）术前化疗的组与接受标准化疗（表柔比星+ 异环磷酰胺）的组。主要终点是无病生存期 (DFS)，次要终点是 OS。根据中位随访期12.34个月，组织学特异性化疗与标准化疗相比的DFS风险比为2.0（95%置信区间：1.22-3.26，p=0.006），表明组织学特异性化疗与标准化疗相比并未表现出DFS延长，且未能通过无效性分析（相关文章）。　此外，国内一项对72例III期、组织学分级2-3级的四肢原发性软组织肿瘤（滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤等）患者进行的单臂2期临床试验（JCOG0304试验）也支持围手术期辅助治疗具有一定的有效性。采用阿霉素(60 mg/ ^m2 )和异环磷酰胺(10 g/m2 ⁾联合治疗，3周为一个周期，术前给予3个周期，术后给予2个周期，结果良好，5年PFS率为63.8%（95%可信区间：51.3～73.9），5年OS率为82.6%（95%可信区间：71.3～89.7）。　基于此，《软组织肿瘤治疗指南》提出“对一般的软组织肿瘤，不建议进行常规围手术期化疗”，并指出“对于预计对化疗相对敏感的高级别、深层恶性软组织肿瘤，如粘液样脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、发生在四肢和躯干的UPS等，建议采用全剂量蒽环类药物和异环磷酰胺进行围手术期化疗”。　围手术期辅助治疗将继续进行评估。 JCOG2102 试验目前针对的是发生在四肢或躯干的可切除 IIIA/B 期 (T2-4N0M0) 非圆形细胞软组织肉瘤，通过将患者分配到手术后接受三轮阿霉素 + 异环磷酰胺治疗的组或手术前接受三轮阿霉素 + 异环磷酰胺治疗、手术后接受两轮阿霉素 + 异环磷酰胺治疗的组，评估单独术后治疗与术前和术后治疗的非劣效性。此外，一项 3 期试验 (STRASS 2 试验) 也在进行中，旨在评估对于可切除的高危腹膜后肉瘤（平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤），术前化疗与单纯手术相比的额外益处。


阿霉素单药治疗仍是不可切除病例的首选一线治疗方案

　阿霉素单药治疗对于不可切除或晚期病例具有重要的一线治疗地位。 《软组织肿瘤管理指南》临床问题20指出：（1）对于无法切除的晚期或复发性恶性软组织肿瘤，“我们建议进行化疗”（推荐级别2，同意率100%，证据强度C）；（2）“我们建议单独使用阿霉素作为一线治疗”（推荐级别1，同意率89%，证据强度B）。最新的NCCN指南（相关链接）也将蒽环类药物（如阿霉素）定位为主要的一线治疗方案。

　已经进行了临床试验，比较了各种方案与阿霉素单药治疗，但没有一种方案显示出比单独使用阿霉素的明显优势。欧洲进行的一项 3 期试验招募了 663 名年龄在 15 至 70 岁之间且未曾接受过治疗的晚期软组织肉瘤患者。比较了三组方案：阿霉素单药治疗、阿霉素 + 异环磷酰胺联合治疗、以及环磷酰胺 + 长春新碱 + 阿霉素 + 达卡巴嗪 (CYVADIC) 治疗，结果显示没有一种方案在 OS 方面优于阿霉素单药治疗 (Santoro A, et al. J Clin Oncol. 1995;13:1537-45. )。

　已进行的其他研究包括一项比较阿霉素单药治疗与吉西他滨 + 多西他赛联合治疗（GD 疗法）的 3 期试验（主要终点是 24 周 OS 率和 PFS），以及一项评估阿霉素与抗 PDGFA 抗体 olaratumab 联合治疗的试验，但两项试验均未证明其优于阿霉素单药治疗。 Olaratumab 基于 1b/2 期试验的结果获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准，但在 3 期试验 (ANNOUNCE 试验) 未能证明 OS 方面的疗效后，新的给药被停止。

　根据这些结果，软组织肿瘤治疗指南得出结论：目前，单独使用阿霉素是标准的一线治疗。

　然而，一项对 455 名年龄 18 至 60 岁的晚期软组织肉瘤患者进行的 III 期临床试验评估了阿霉素和异环磷酰胺联合治疗与阿霉素单药治疗的疗效，尽管 OS 这一主要终点没有延长，但在 PFS 和总体有效率（ORR）方面观察到异环磷酰胺的额外益处（Judson I 等。Lancet Oncol。2014；15：415-23。）。因此，“当预期肿瘤缩小会带来临床益处时”，建议采用阿霉素和异环磷酰胺联合治疗。

　蒽环类药物，例如阿霉素，具有心脏毒性，据报道，用于治疗蒽环类抗癌药物外渗的右雷佐生也可有效预防心脏毒性（Macedo AVS, et al. JACC CardioOncol. 2019;1:68-79.）。高桥表示，相关学术团体曾于2022年向厚生劳动省提交了扩大适应症的申请，但目前尚未获批。

对于无法切除的病例，二线治疗的选择相对较多，但根据组织学类型选择合适的治疗方法仍需继续探索

　与一线治疗以阿霉素单药治疗为主不同，二线治疗有多种治疗选择，包括帕唑帕尼、曲贝替定、艾日布林、吉西他滨+多西他赛。根据全球第3期PALETTE试验的结果（相关文章），帕唑帕尼于2012年11月被纳入日本药品价格清单。 PALETTE 试验招募了 369 名晚期软组织肉瘤患者，这些患者之前曾接受过包括蒽环类药物在内的 1-4 种方案治疗。但是，脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤被排除在外。帕唑帕尼与安慰剂进行比较时，主要终点中位 PFS 为 4.6 个月，安慰剂组为 1.6 个月，风险比为 0.31（95% 置信区间：0.24-0.40），表明帕唑帕尼组的结果明显更佳（p<0.0001）。

　关于曲贝替定，一项全球性 III 期临床试验在 518 名年龄 15 岁或以上的晚期脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者中开展，这些患者曾接受过包括蒽环类药物在内的两种或两种以上方案的治疗，试验比较了曲贝替定单药治疗与达卡巴嗪单药治疗。曲贝替定组的中位 PFS 为 4.2 个月，达卡巴嗪组的中位 PFS 为 1.5 个月（风险比 0.55，p<0.001），显示曲贝替定的效果更佳（Demetri GD 等。J Clin Oncol。2016；34：786-93。）。曲贝替定在治疗与染色体易位相关的晚期软组织肉瘤方面也表现出了良好的效果。国内一项对73例19岁以上、有1～4种以上方案治疗史的染色体易位相关晚期软组织肉瘤患者进行的Ⅱ期临床试验^显示，曲贝替定组（1.2mg/m2）疗效优于最佳支持治疗（BSC）组。曲贝替定组的中位 PFS 为 5.6 个月，BSC 组的中位 PFS 为 0.9 个月，风险比为 0.07（p<0.0001）。曲贝替定组未达到中位 OS，BSC 组为 8.0 个月，风险比为 0.42（p = 0.04）。

　曲贝替定是平滑肌肉瘤的一线治疗药物，也是阿霉素单药治疗后的维持治疗选择。在法国对 150 名年龄 18 岁或以上的未经治疗的晚期平滑肌肉瘤患者进行的一项 III 期临床试验（LMS-04 试验）中，6 个周期的阿霉素单药治疗后加用曲贝替定进行维持治疗，结果显示，其疗效优于阿霉素单药治疗（6 个周期）。曲贝替定维持治疗组的中位PFS为12.2个月，阿霉素单药治疗组的中位PFS为6.2个月，风险比为0.41（95%置信区间：0.29-0.58），表明曲贝替定维持治疗组的PFS更佳（p<0.0001）。在 55 个月的随访分析中，中位 OS 仍然保持良好，曲贝替定维持治疗组为 33 个月，阿霉素单药治疗组为 24 个月。然而，3级或以上中性粒细胞减少症和贫血等不良事件在曲贝替定维持治疗组中更常发生。

　一项 III 期临床试验证明了艾日布林的有效性，该试验比较了艾日布林单药治疗与达卡巴嗪单药治疗，试验对象为 552 名 18 岁或以上的晚期脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者，这些患者曾接受过两种或两种以上包括蒽环类药物在内的方案治疗 (Schöffski P 等人，Lancet，2016；387：1629-37 )。艾日布林组的中位 OS 为 13.5 个月，达卡巴嗪组的中位 OS 为 11.5 个月，风险比为 0.77（p = 0.0169），艾日布林组更优。本研究的亚组分析未发现艾日布林组在平滑肌肉瘤治疗中具有优越性，提示艾日布林的治疗效果可能受组织学类型的影响。

　基于这些结果，NCCN指南建议根据组织学类型使用不同的药物进行二线治疗。例如，艾日布林对脂肪肉瘤为 1 类推荐，对其他组织学类型为 2A 类推荐；而曲贝替定对脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤为 1 类推荐，对其他软组织肿瘤为 2A 类推荐。关于帕索帕尼和吉西他滨+多西他赛，尚未报告基于组织学类型的推荐水平差异。 ESMO 指南还描述了在二线及后续治疗中应如何根据组织学类型使用药物，将曲贝替定定位为一般晚期软组织肉瘤的治疗选择，帕唑帕尼用于治疗除脂肪肉瘤以外的肿瘤，而艾日布林用于治疗脂肪肉瘤。

　然而，高桥表示，“对于如何使用基于组织类型的术语，并没有严格的定义。”国内Ⅱ期临床试验JCOG1802（相关文章）旨在验证哪种方案在晚期软组织肿瘤二线治疗中总体更优。年龄 16 岁或以上，患有晚期软组织肉瘤且在接受含有阿霉素的一线治疗后病情出现进展的患者被随机分配接受曲贝替定、艾日布林或帕唑帕尼单药治疗，并接受评估。共纳入 120 名患者：平滑肌肉瘤 31 名，脂肪肉瘤 26 名，染色体易位相关肉瘤 18 名，其他肉瘤 45 名。研究结果显示，曲贝替定组的中位PFS为2.9个月，艾日布林组的中位PFS为2.2个月，帕唑帕尼组的中位PFS为3.7个月，且帕唑帕尼组结果趋于更好。中位 OS 也观察到了类似的趋势。这些结果表明帕唑帕尼在软组织肿瘤治疗中总体上具有优越性。

　在问答环节，高桥被问及他对帕唑帕尼在包括脂肪肉瘤在内的组中表现出整体优势的看法，他回答说：“样本量很小，所以我不能下任何明确的结论，但我有点惊讶的是，结果表明帕唑帕尼对脂肪肉瘤也可能有一定程度的疗效。现在，鉴于这些结果，我们向患者推荐帕唑帕尼作为脂肪肉瘤二线治疗的治疗选择，并根据注射、口服药物和副作用类型等因素做出综合决定。”

　日本临床肿瘤学组（JCOG）正在计划进行一项 3 期试验，比较帕唑帕尼与吉西他滨 + 多西他赛，希望结果能够提示在二线治疗中应首先使用哪种药物。

针对各组织类型的分子靶向治疗的开发正在不断进步，但也存在药物滞后的问题。

　此外，还解释了针对特定组织类型的治疗方案和药物开发。

　纤维瘤是一种罕见的癌症，每年发病率为每百万人 2-4 例。对于晚期纤维瘤，索拉非尼、帕唑帕尼和γ-分泌酶抑制剂nirogacestat（相关文章）均已显示出良好的疗效。

　对于腱鞘巨细胞瘤，利用某些细胞中CSF1高表达促进肿瘤形成的特性，抑制CSF-1受体的培昔达替尼在3期试验中显示出良好的抗肿瘤作用，并于2019年获得FDA批准。

　在超过90%的局部晚期或复发性上皮样肉瘤中，SMARCB1基因无功能，导致组蛋白甲基转移酶EZH(zeste增强子同源物)2过度激活。EZH2抑制剂E7438(他泽美司他)于2020年获得FDA批准，日本已开始一项由研究者发起的多中心2期临床试验(TAZETTA试验)(相关文章)。

　尽管有报道称舒尼替尼和帕唑帕尼对不可切除的肺泡软部分肉瘤有疗效，但常见的细胞毒性抗癌药物往往效果不佳。不过，也有人努力扩大ICI的适应症，根据日本作为MASTER KEY项目的一部分开展的ALBERT试验的结果，抗PD-L1抗体阿特珠单抗在2025年2月19日，也就是本次演讲的前一天，获得了用于治疗肺泡软组织肉瘤的扩大适应症（相关文章）。

　对于 MDM2 扩增的软组织肉瘤，MDM2 抑制剂 brigimadlin 在 1a 期试验中显示出良好的结果，但在 3 期试验中未能证明与单药阿霉素相比有疗效。

　在滑膜肉瘤和粘液样脂肪肉瘤中，肿瘤微环境T细胞和抗原呈递细胞很少，PD-L1表达也较低，因此认为ICIs无效。另一方面，还已知它们高表达MAGE-A4等癌睾丸抗原，并且已经开发出使用慢病毒诱导表达MAGE-A4抗原特异性TCR的T细胞的免疫疗法。这种疗法的疗效在美国的2期试验（SPEARHEAD-1试验）中得到了证实，并于2024年获得了FDA的批准。

　高桥还提到了罕见癌症特有的药物滞后问题。例如，用于治疗晚期纤维瘤的索拉非尼、用于治疗腱鞘巨细胞瘤的培昔达替尼、用于治疗滑膜肉瘤的T细胞免疫疗法已在美国获批，但在日本尚未获批。高桥承认，阿替利珠单抗的适应症扩大到治疗肺泡软组织肉瘤是热门新闻，但他表示，“罕见癌症难以组织临床试验的命运是不可避免的。最近情况有所改善，但希望进一步加快灵活的药物审批，例如，如果在第 2 阶段确认了可靠的疗效，则考虑批准。”

　在问答环节中，还讨论了是否应该批准从未在日本受试者身上进行过临床试验的罕见癌症领域的药物这一话题。例如，鉴于曲贝替定的推荐剂量在欧洲（1.5g/m2 ^）和日本（1.2g/m2 ^）之间存在差异，有人建议仍有必要在日本患者中开展I期试验来评估药代动力学等。高桥对此表示：“这是一个极其困难的问题，但我个人认为，即使没有日本的数据，也应该允许批准，并在确保质量的情况下有效利用上市后监测数据等。”

器官特异性分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的应用前景广阔

　除了针对特定器官的分子靶向药物开发外，近年来，基于特定基因异常而可跨器官使用的药物不断增加，其在软组织肿瘤中的应用也令人期待。目前，已有5种药物可以跨器官使用，包括肉瘤：（1）pembrolizumab，用于化疗后进展的晚期或复发性MSI-High实体瘤，（2）NTRK抑制剂，用于NTRK融合基因阳性癌症，（3）pembrolizumab，用于TMB-High癌症，（4）BRAF抑制剂+MEK抑制剂，用于BRAF基因突变阳性癌症，（5） selpercatinib，用于RET融合基因阳性癌症。

　特别是，虽然NTRK融合基因在肉瘤中整体上出现的频率并不高，但已知在婴儿纤维肉瘤中出现的频率很高，发现它们的益处是巨大的，因此高桥表示，在肉瘤中也“有必要检查NTRK融合基因是否为阳性”。此外，NCCN指南建议NTRK融合基因阳性患者作为一线、二线及以后的治疗选择，无论器官类型如何。

　综上所述，Takahashi指出，除了总结围手术期治疗外，高级别软组织肿瘤的二线治疗有多种治疗选择，包括帕唑帕尼、曲贝替定、艾日布林、异环磷酰胺、吉西他滨+多西他赛等，虽然根据组织学类型采用不同的方案，但究竟应优先考虑哪种方案，目前尚无定论。另一方面，尽管近年来存在药物滞后的问题，但已经出现了几种基于特定分子异常的药物，他表示应该积极开展基因组测试。