肿瘤微环境如何驱动癌症？

行业资讯 / 2025-03-25 21:53:20

文章名：Beyond genetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel

DOI: 10.1038/s41568-023-00660-9

长期以来，癌症被视为一种主要由累积突变驱动的遗传性疾病。然而，最新的证据表明，即便是在仅表达一种或少数几种致癌基因的成年组织细胞中，也可能在某些条件下形成具备恶性肿瘤所有特征的癌症。这些看似矛盾的观察结果，在忽视环境因素诱导的表观遗传变化时，显得尤为难以解释，因为这些变化可能加速或抑制恶性转化的进程。2024年2月，美国洛克菲勒大学的Elaine Fuchs教授团队在国际权威期刊《Nature Reviews Cancer》上发表了一篇题为“超越遗传学：肿瘤微环境驱动癌症发展”的论文，深入探讨了某些致癌基因如何启动干细胞与其环境间的双向错误通讯，通过非遗传机制重塑下游事件，进而改变组织的形态发展轨迹。

本综述聚焦于肿瘤生物学中的非遗传驱动因素，这些因素中的许多早已被揭示。随着我们对突变负荷无法全面解释癌症特性的认识日益加深，癌症遗传学家开始转向非遗传变异以寻求答案。先进的分子技术和高通量工具的应用，特别是在突变负荷低且稳定的动物模型中的实践，极大地推动了我们对肿瘤微环境及其在癌症进展中关键作用的认知。过去十年间，新的数据支持了一个观点：对于多数癌症而言，一旦干细胞发生初始致癌突变，非遗传驱动因素便可能成为肿瘤发生与进展的诸多因素中的主导力量。实际上，小鼠恶性侵袭性肿瘤的发生可由单一癌基因的激活引发，而人类癌症的研究则显示，遗传多样性是肿瘤进展的早期事件之一，且伴随转移过程的遗传变异极为有限。这些最新研究强调了将癌症单纯视为遗传性疾病的局限性。相反，它们揭示了组织干细胞在获得癌基因后，会开启一条与其微环境错误通讯的时间路径，导致新的信号传导级联激活，并伴随染色质和转录后的变化。尽管这些复杂通信网络的分子细节仍在不断揭示中，但加剧因素对癌症的影响很可能至少部分源自其自然组织的再生特性。


转化细胞与微环境之间的串扰诱导了癌症干细胞的状态

对于如表皮和肠道这样几乎持续自我更新的组织而言，炎症在癌症进程中的重要性可能不同于更新速率较低的胰腺和汗腺等组织，后者在追求组织增殖时干细胞需进行额外的动员。尽管仍存在诸多未解之谜，但新兴的证据体系为开发多样化癌症疗法提供了希望。特别是，非遗传因素在推动（有时甚至是必需）肿瘤进展中的作用对于新疗法的开发至关重要，因为大多数癌症患者死于复发和转移性疾病。干细胞长期积累的表观遗传记忆，以及它们对压力情境的记忆和加剧反应的能力，对于非遗传驱动的可塑性和癌症具有深远意义，而DNA甲基化对三维染色质拓扑结构的长期重组效应同样如此。正如本综述所强调的，该领域正开始转变对突变负荷的看法，认为在许多情况下，可能不可逆地锁定那些本可通过肿瘤起始的癌症干细胞（CSCs）与其周围肿瘤微环境（TME）之间的不适应交流而激活的表观遗传路径。过去数十年专注于癌症基因组的测序，而未来十年则可能集中于通过空间高通量配体-受体分析来深入理解癌症中的细胞通信网络。

综上所述，癌变过程和肿瘤发展可视为遗传与非遗传因素之间的动态平衡，这种平衡尤其针对特定的癌细胞及其在肿瘤发展过程中不断变化的微环境。将癌症置于这一范畴内，能更精确地反映癌细胞行为的复杂性，这将有助于未来的研究揭示新的治疗靶点，为癌症治疗策略的开发提供有力支持。

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